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Dr. Roland Grau - Praxis für Wunschkinder, Stuttgart

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Zusätzliche­ Behandlungs­maßnahmen

Durch die Anwendung von Akupunktur ggf. in Verbindung mit Hypnose oder Entspannungsverfahren können bei mittels dieser Methoden ansprechbaren Frauen eindrucksvolle Verbesserungen der hormonellen Regulation, Reaktion der Eierstöcke, Durchblutung der Gebärmutter, Aufbau der Gebärmutterschleimhaut, immunologischen Reaktion, Einnistungsrate und bei Endometrioseerkrankung erzielt werden.
In den letzten Jahren wurden immer wieder auch andere zusätzliche Maßnahmen im Rahmen der extrakorporalen Befruchtung angeboten. Exemplarisch sollen hier einige dieser Verfahren genannt werden:

  • strenge Bettruhe nach Embryotransfer, um den Einnistungsvorgang zu unterstützen
  • Anritzen der Embryohülle v.a. bei vorangeschrittenem Alter der Eizelle und rigider Eizellhülle, um den Einnistungsvorgang zu unterstützen (assisted hatching)
  • dopplersonographische Durchblutungsmessungen der Gebärmuttergefäße, um den günstigsten Ablageort des Embryo in der Gebärmutterhöhle zu bestimmen
  • Injektion von ß-HCG oder GnRH einmal oder wiederholt wenige Tage nach dem Embryotransfer, um die Einnistung des Embryo zu begünstigen
  • Anwendung von Embryoglue, in der Hoffnung durch Hyaluronsäure die Haftung des Embryos auf der Schleimhautoberfläche und den Einnistungsvorgang zu unterstützen
  • Behandlung mit dem Androgen DHEA zur Steigerung der Eizellanzahl im Rahmen der ovariellen Stimulation
  • Intrazytoplasmatische Injektion morphologisch selektierter Spermien (IMSI) im Rahmen der extrakorporalen Befruchtung, bei der analog dem Vorgehen bei ICSI die zur Auswahl stehenden Spermien digital vergrößert, nach morpholgischen Kriterien beurteilt und selektiv ins Zytoplasma der Eizellen injiziert werden (während dies bei der ICSI aus Mangel an Spermien notwendig ist)
  • Gabe von Antibiotika, Wachstumsfaktoren der Blutbildung, Immunglobulinen, Kortikosteroiden oder Lipidinfusionen um das Immunsystem zu modulieren.
  • Gewinnung einer Endometriumprobe im Vorzyklus der Behandlung, einerseits diagnostisch, um die aktuelle Beschaffenheit des Endometrium bzgl. eNK-, Plasmazellen und aktivierten T-Lymphozyten zu dokumentieren, andererseits therapeutisch

in der Hoffnung dadurch die Immuntoleranz des mütterlichen Organismus gegenüber dem einnistenden Embryo unspezifisch zu verbessern.
Für alle diese Maßnahmen fehlt bislang der evidenzbasierte Nachweis, dass hierdurch eine signifikant höhere Geburtenrate im Rahmen der Behandlungen resultiert. Dennoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass das eine oder andere Verfahren im Einzelfall einen zusätzlichen Nutzen hat.

Da beim Einnistungsvorgang zahlreiche aktivierende und hemmende Zellmediatoren eine Rolle spielen, von denen viele noch ungenügend erforscht sind und die Integrität der inneren Köperoberfläche in Form der Schleimhaut kontrolliert aufgegeben werden muss, um die Einnistung zuzulassen, kann sich eine inadäquate Regulation des Blutgerinnungssystems ebenso wie des Immunsystems negativ auf die Einnistung und weitere Entwicklung des Embryos auswirken. Die wissenschaftlichen Erkenntnisse beruhen in desem Bereich überwiegend auf Analogien, welche sich aus der Forschung zur Ursache und Therapie habitueleller Aborte (wiederholte Fehlgeburten, siehe auch dort) ableiten.

Eine genetisch angelegte oder durch Erkrankung erworbene Thromboseneigung kann mit Injektionen niedermolekularer Heparinanaloga und der Gabe von Hemmstoffen der Thrombozytenaggregation wie ASS behandelt werden.

Für immunologische Fehlfunktionen konnte keine allgemeine Behandlungsevidenz nachgewiesen werden, obwohl dies in zahlreichen Studien versucht wurde. Jedoch gibt es unter Berücksichtigung der Studienlage, nur bei tatsächlich wiederholt unerwartetem Ausbleiben der Einnistung oder mehrfachen Fehlgeburten, ohne dass dem Paar bereits ein Kind geboren wurde, besondere Konstellationen, die im Einzelfall bestimmte hochspezifische Behandlungsmaßnahmen berechtigt erscheinen lassen. Zuvor sollte allerdings eine gezielte Diagnostik an spezialisierten (meist universitären) immunologischen Einrichtungen erfolgen.

Endometrial Scratching

Für eine erfolgreiche Schwangerschaft ist eine ausgeglichene Immunfunktion sowohl auf zellulärer wie auch auf humoraler Ebene von mitentscheidender Bedeutung. Mit der Ovulation siedeln sich in der 2. Zyklushälfte immuntolerante natural Killerzellen aus dem Knochenmark im Endometrium an. Die zytotoxische Aktivität der immunkompetenten Zellpopulation im Endometrium und die vorherrschende Immunaktivität (TH1/TH2), bezogen auf die Sekretionsleistung von Zytokinen (Immunbotenstoffen), kann zwischen dem 21 und 24 Tag des regulären Monatszyklus untersucht werden.
Beim  Endometrial Scratching wird mit Hilfe einer kleinen Pipelle (Plastikröhrchen), die durch den Gebärmutterhals in die Gebärmutterhöhle geschoben wird, eine kleine Verletzung an der Gebärmutterschleimhaut erzeugt. Erste Beobachtungen führten zu der Annahme, dass durch die Verletzung alleine auf unspezifische Weise die Einnistungswahrscheinlichkeit eines übertragenen Embryos zu verbessern sei. Fortgesetzte wissenschaftliche Untersuchungen konnten dies widerlegen. Die Methode dient mittlerweile dazu, im Vorzyklus eines Behandlungszyklus in der dabei gewonnen Gewebeprobe die akuten Eigenschaften des Endometriums bezüglich der Präsentation von endometrialen natural Killerzellen, Plasmazelle und aktivierten T-Lymphozyten zu untersuchen. Diese Zellen wirken durch die von ihnen produzierten Wachstumsfaktoren und Cytokine am Einnistungsvorgang aktivieren und hemmend mit. Je nach Ergebnis der untersuchten Gewebeprobe kommen u.a. Antibiotika, Kortikosteroide, Lipidinfusionen oder Wachstumsfaktoren in der Begleittherapie zum Einsatz. Allerdings kann man diese Diagnostik nicht in dem Behandlungszyklus durchführen, in dem der Embryo übertragen werden soll, da das Endometrium durch die entnommene Gewebeprobe ja beschädigt wird. Ein Abweichen der Zellpräsentation vom Erwartungswert kann aber eine Erklärung bieten, warum die Behandlung bisher noch nicht erfolgreich war.
Die mechanische Verletzung der Integrität des Endometriums hat darüber hinaus eine Veränderung der Genexpression auf zellulärer Ebene zur Folge. Unter anderem ist hier die Genexpression für Laminin, Integrin, Glycodelin und Metalloproteinase1 betroffen, Faktoren, die ebenfalls für die Einnistung relevant sind. 
Es ist bekannt, dass insbesondere bei medizinisch nicht erklärbarer Fertilitätsstörung eines Paares, nach Trennung in neuer Paarkonstellation bei beiden ehemaligen Partner auch ohne medizinische Maßnahmen leibliche Kinder geboren werden können. Auch die Reaktionsbereitschaft in Bezug auf fremde Antigene und somit auf die partnerschaftliche Konstellation kann untersucht werden. Diese Untersuchungen zielen auf die Bedeutung genetisch bedingter Immunreaktionen, wie z.B. die Bestimmung des Killerzell – Immunglobulin – like – Rezeptor-Genotyps (KIR-Genotyp). Solche Untersuchungen sind nur in Speziallaboren durchführbar, sehr teuer und derzeit Gegenstand der wissenschaftlichen Forschung.

Im normalen Periodenzyklus ist das Endometrium ungefähr 5 Tage nach dem Eisprung bereit, einen Embryo in sich aufzunehmen. Beim Menschen gibt es nur einen relativ kurzen Zeitraum, der immunologisch Einnistungsmöglichkeit bietet, das sogenannte Implantationsfenster. Entwickeln sich die für die Einnistung notwendigen Prozesse in der Gebärmutterschleimhaut zu langsam, ist sie noch nicht empfangsbereit zum Zeitpunkt zu dem der Embryo im Entwicklungsstadium  als expandierte Blastozyste zwingend einnisten muss, um nicht abzusterben, und er kann sich nicht einnisten. Geschätzte 60% aller Einnistungen schlagen fehl, weil die Gebärmutterschleimhaut nicht aufnahmebereit ist.
 

ERA-Diagnostik

Endometrial Receptivity Analysis (ERA) ist ein Verfahren, mit Hilfe dessen das Endometrium zum Zeitpunkt des sogenannten Implantationsfensters auf dessen Genexpression untersucht werden kann. 238 Genen kommt eine prädiktive Bedeutung zur Klassifizierung des Status der Rezeptivität des Endometriums zu. Dadurch lässt sich das Endometrium als pre-rezeptiv, rezeptiv oder post-rezeptiv klassifizieren. Allerdings wurden vielversprechende Untersuchung bisher überwiegend an hormonell gesteuerten Behandlungszyklen veröffentlicht bei denen mittels Östrogenzufuhr von außen die Schleimhaut aufgebaut wird. Derzeit wird diese genetische Untersuchung weltweit nur in zwei Labor in Valencia (Spanien) und Miami (USA) durchgeführt. 
In einem solchen hormonell gesteuerten Zyklus wird zunächst das Endometrium mittels Estradiol aufgebaut und dann mittels Progesteronzufuhr für die Einnistung transformiert. Die Biopsie erfolgt wie beim Endometrial Scratching mittels Pipelle am 6. Tag nach Beginn der Progesteron-Zufuhr. Wird das Endometrium am Biopsietag als rezeptiv eingestuft, erfolgt im Folgezyklus hier auch der Embryotransfer im Blastozystenstadium. Bei als prä- oder post-rezeptiv eingestuftem Endometrium erfolgen weitere Untersuchungen in den Folgezyklen jeweils einen Tag früher oder später nach Beginn der Progesteronzufuhr, bis das Einnistungsfenster getroffen ist. Wird der Embryotransfer nach „Zeitkorrektur“ des Implantationsfensters durchgeführt, ergeben sehr gute Implantations- und Schwangerschaftsraten (SSR). Voraussetzung ist, dass im Vorfeld bereits mehrfach eine sehr gute Qualität der zu übertragenden Embryonen in der Blastozystenkultur dokumentiert ist, die nahelegt, dass diese zur Einnistung befähigt sind. Wie bei jeder neuen Methode insbesondere wenn sie derart aufwändig ist, sind die bisher untersuchten Patientenzahlen noch gering, so dass die Interpretation mit Vorsicht erfolgen muss!

Kryokonservierung

Überzählige Eizellen im Vorkernstadium (Pronukleuseizellen) und Embryonen bis zum Bläschenstadium (Blastozysten) können durch Einfrieren (Vitrifikation) weitgehend uneingeschränkt konserviert werden. Nimmt die Zelle ihren Stoffwechsel nach dem Auftauen wieder auf, ergeben sich dieselben Chancen für die Entwicklung, wie vor dem Einfrieren.

Es gibt Hinweise, dass im Eizelfall bei der kontrollierten Überstimulation der Eierstöcke im Rahmen der extrakorporalen Befruchtung die zeitgerechte Einnistungsbereitschaft der Gebärmutterschleimhaut (Einnistungsfenster) ungünstig beeinflusst werden kann. Da bei Kryobehandlungen dieses Problem nicht ins Gewicht fällt, kann bei wiederholtem, anders nicht erklärtem Einnistungsversagen ein Kryozyklus eine günstigere Prognose zeigen.

Progesteronsubstitution bei extrakorporaler Befruchtung

Im Rahmen der assistierten reproduktionsmedizinischen Therapieverfahren (ART) erfolgt eine Stützung der Gelbkörperfunktion bis zur 10. Schwangerschaftswoche, da sich bei hormonell stimulierten Zyklen nicht immer eine suffiziente Gelbkörperfunktion ergibt. Hierdurch werden auch Gebärmutterkontraktionen reduziert, was ebenfalls die Einnistung unterstützen soll. Deshalb wird auch zwischen Embryotransfer und Nachweis sicherer Einnistung (positiver Schwangerschaftstest) von vaginaler Ejekulation, extremem Stress und Kältereizen (z.B. Saunieren) abgeraten. Durch Magnesiumzufuhr kann die Kontraktilität der Muskulatur zusätzlich reduziert werden. In Einzelfällen kann es sinnvoll sein, auch Estradiol zu substituieren oder mit Hilfe von HCG-Injektionen den Gelbkörper und damit Einnistung und Erhalt der Schwangerschaft zu unterstützen.

Typische Risiken der Schwangerschaft nach extrakorporaler Befruchtung

Ist eine Schwangerschaft eingetreten, besteht für diese wegen der Progesteronsubstitution nach extrakorporaler Befruchtung ein erhöhtes Risiko, dass sich der Mutterkuchen den inneren Muttermund überlappend entwickelt (Plazenta prävia). Besteht die Überlappung bis zur Geburt, erzwingt dies eine Kaiserschnittentbindung. Auch Zwillingsschwangerschaften werden wegen des erhöhten Geburtsrisikos heute durch Kaiserschnitt entbunden. Da es wegen der Übertragung mehrere Embryonen zugleich bei Kinderwunschbehandlungen häufiger als bei natürlichem Eintritt der Schwangerschaft zu Zwillingsschwangerschaften kommt und Zwillinge auch bei natürlichem Eintritt der Schwangerschaft vermehrt zu Fehlbildungen neigen, ist das Fehlbildungsrisiko im Rahmen der ART gering erhöht. Dabei gibt es jedoch keine Unterschiede zwischen der Behandlung mit frisch befruchteten Eizellen oder zuvor kryokonservierten.

Genetische Diagnostik

Allerdings gelingt es erst mit den Maßnahmen der extrakorporalen Befruchtung, die Zeugung und den frühen Embryo zu beobachten. So wird der Vorgang der Zeugung und der Beginn der menschlichen Entwicklung ebenso, wie Fehler derselben beurteilbar. Auch vermutete genetische Fehler, z.B. bei familiär erblichen genetischen Erkrankungen oder gestörter Struktur oder Verteilung der Chromosomen, lassen sich in diesem Stadium erkennen, wenn man ein Polkörperchen (Polkörper-Diagnostik) des Vorkernstadium der Eizelle oder eine der Zellen des Embryo (Präimplantationsdiagnostik, PID) zur Untersuchung entnimmt.
Allerdings verschlechtert sich die Entwicklungschance des Embryos, an dem der Eingriff zur Präimplantataionsdiagnostik vorgenommen worden ist, durch diesen Eingriff deutlich. Aus ethischen Gründen ist die PID in Deutschland deshalb eingeschränkt, und darf nur nach genetischer Beratung und bei bestimmten bekannten familiär genetischen Erkrankungen an Zellen des Trophektoderm angewendet werden. Zu Beginn der embryonalen Entwicklung hätten alle Zellen des Embryos bis zum 8-Zell-Stadium bei Separation das Potential zur Entwicklung eines eineiigen Zwillings (in diesem Fall Klon).

Präimplantationsdiagnostik

Der Bundestag hat aktuell die Präimplationsdiagnostik (PID) unter gewissen Umständen zugelassen: Ist einer der Partner bekannter Träger einer genetisch vererbten Störung, können nach Einwilligung des Ethikrats aus dem Trophektoderm des sich entwickelnden Embryo eine oder mehrere Zellen zur Untersuchung entnommen werden. Ein Embryo, der von der bekannten schwerwiegenden genetisch festgelegten Störung betroffen wäre, müsste der Frau nicht übertragen werden. Er würde sich in der Kultur spätestens nach Eröffnung der ihn umgebenden schützenden Membrane zum Zweck der Einnistung nicht mehr weiter entwickeln, da er keine Schleimhaut zur Einnistung vorfände und würde damit seine zellulären Funktionen einstellen.
Die PID betrifft nur wenige Paare. Die Geburtenrate nach einer solchen Untersuchung ist relativ gering, da mit der Entnahme von Blastomeren die Entwicklungswahrscheinlichkeit auch des gesunden Embryos sinkt. Auch lassen sich mit der PID nur relativ wenige Krankheiten ermitteln, weil vielen Erkrankungen verschiedene Gene und zusätzlich Umwelteinflüsse zu Grunde liegen. So bleibt diese genetische Diagnostik den Fällen vorbehalten, bei denen aufgrund bestimmter in der Familie bereits bekannter genetisch determinierter Erkrankungen ein Risiko besteht, dass sich aufgrund der genetischen Störung das menschliche Leben gar nicht oder nur mit einem hohen Maß an Leiden entwickeln kann.

Polkörperdiagnostik

Die Eizelle schließt ihre Meiose, die Reduktionsteilung, die dafür sorgt, dass sich in der späteren Körperzelle des Kindes nur der jeweils hälftige Chromonsomensatz beider Eltern befindet, erst beim Befruchtungsvorgang ab. Das überschüssige genetische Material wird in Form von so genannten Polkörpern aus dem Zellleib der Eizelle ausgeschleust. Die Polkörperdiagnostik ist nicht gesetzlich beschränkt, da sie an der Vorkern-Eizelle stattfindet, die nicht durch das Embryonenschutzgesetz geschützt ist. Hier können aber nur genetische Störungen aus der mütterlichen Familie ausgeschlossen werden, da der überschüssige haploide Chromosomensatz der Eizelle (das Spermium befördert den einfach haploiden Chromosomensatz des Vaters) als Polkörper ausgeschleust wird. Auf die Intaktheit des in der befruchteten Eizelle zurückgebliebenen mütterlichen Genmaterials wird indirekt geschlossen.

Social Freezing

Das Einfrieren von Eizellen wurde für junge Frauen mit Krebs entwickelt, um auch nach einer Chemotherapie noch ein genetisch eigenes Kind bekommen zu können, denn die Bestrahlung von Eierstöcken und Gebärmutter kann zu Unfruchtbarkeit führen. Auch wenn eine Schwangerschaft eintritt, haben Frauen nach Strahlentherapie ein höheres Risiko für Fehl- und Frühgeburten, weil Elastizität und Durchblutung der Gebärmutter reduziert sind. Bei der Vitrifikation werden Eizellen in flüssigen Stickstoff von -196°C getaucht und dadurch in einen glasartigen (amorphen) Zustand ohne Kristallbildung überführt. So kann die Zelle über Jahrzehnte sicher gelagert werden. Nachteil der Vitrifikation ist die Notwendigkeit von Gefrierschutzmitteln (z.B. Dimethylsulfoxid), die zelltoxisch sind. Der Erfolg hängt hauptsächlich vom Alter der Frau bei der Entnahme ab: Mit 30 Jahren ist 80% der vitrifizierten Eizellen entwicklungsfähig, mit 40 nur noch 10-20%. Da statistisch eine von zwölf entwicklungsfähigen Eizellen zur Geburt eines Kindes führt, die stimulierbare Kohorte an Eizellen pro Monatszyklus aber altersabhängig deutlich sinkt, bedüfte es oft zahlreicher Stimulationsbehandlungen, um eine ausreichende Eizellreserve anzulegen.
Social Freezing bezeichnet das Einfrieren von unbefruchteten Eizellen ohne medizinischen Grund, z.B. wegen aktuell fehlendem Partner oder beruflicher Entscheidungen. Mädchen werden mit 1-2 Millionen Eizellen geboren, wovon in der Pubertät noch rund 400.000 übrig sind. Pro Jahr verliert die Frau rund 10000-20000 Eizellen. Deren Qualität nimmt zusätzlich mit der Alterung ab. Die Fruchtbarkeit der Frau sinkt so bereits ab Mitte 20. Mit >40 Jahren sinkt die Wahrscheinlichkeit für die Geburt eines Kindes unter 30%.

Social Freezing will Frauen, die ihren Kinderwunsch aktuell nicht erfüllen können, altersunabhängig größere Chancen auf eine Schwangerschaft geben. Insbesondere Frauen zwischen 35 und 38 Jahren entschließen sich derzeit für Social Freezing. Wegen der zu erwartenden Erfolgswahrscheinlichkeit hinsichtlich der Geburt eines gesunden Kindes, sollten Eizellen jedoch im Bedarfsfall bereits zwischen 25 und 30 Jahren kryokonbserviert werden.

Gametenspende

Als Gamenten werden die männlichen und weiblichen haploiden Keimzellen bezeichnet, durch deren Verschmelzung und im weiteren Verlauf Zellteilungen der menschliche Embyo entsteht. Fehlt bei einem Wunschelternpaar einem der Partner die Möglichkeit zur Zeugung wegen fehlender Keimzellen, so kann die Elternschaft nur durch eine Keimzellspende oder durch Adoption realisiert werden. Diese Situation kann sich nicht nur durch Erkrankungen oder in Folge notwendiger medizinischer Behandlungen, sondern auch ohne erkennbare medizinische Begründung oder für homosexuelle Beziehungen stellen.

Historisch bedingt ist in Deutschland zwar die Samenspende erlaubt, die Eizellspende jedoch verboten – eine Situation, für die sich aktuell wohl kaum mehr ein gesellschaftlicher Konsens finden würde. Die Leihmutterschaft ist ebenfalls verboten.
Das mit Fremdsamen gezeugte Kind gilt in Deutschland gemäß § 1592 Nr. 1 BGB als legitimes Kind des Ehemannes oder Partners der Mutter, der die Vaterschaft anerkannt hat. Das Kind kann seine Ehelichkeit nach § 1600 BGB innerhalb von 2 Jahren ab Erfüllung des 18. Lebensjahres bzw. ab Kenntnis von seiner Zeugung durch eine Samenspende anfechten. Hat der Ehemann der Samenempfängerin in die Behandlung mittels Samenspende eingewilligt, ist er nicht anfechtungsberechtigt; auch die Mutter ist es nicht. Die rechtliche Situation des Spenders insbesondere in lesbischen Beziehungen ist in Deutschland ungeklärt, da juristisch derjenige Mann Vater des Kindes ist, der die Schwangerschaft bei einer Frau herbeigeführt hat (also der Spender oder der Arzt, der die Behandlung durchführt?). Die rechtlichen Regelungen sind teilweise widersprüchlich, eine Neufassung ist geplant.

In jedem Fall sollte vor dem Entschluss zu einer Gamentenspende ausreichende psychosoziale Beratung erfolgen. Federführend ist hier das Beratungsnetzwerk Kinderwunsch Deutschland (BKID). Als Basis für die Auseinandersetzung mit dem Problem der geteilten – biologischen und sozialen – Elternschaft kann die Leitlinie Gamentenspende dienen, wie sie auf der Homepage von BKID e.V. veröffentlicht ist. Wenn Sie entsprechende Beratung wünschen, sprechen Sie mich bitte an.

Dr. Roland Grau - Praxis für Wunschkinder

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